1932年10月，鄂豫皖苏区第四次反“围剿”失利，张国焘、陈昌浩、徐向前等被迫率红四方面军进军秦岭、大巴山区。在连克川东北数座重镇后，他们创建了川陕革命根据地。从此时起至1935年3月，陈昌浩直接指挥的红四方面军稳步地把川陕革命根据地创建成仅次于中央苏区的全国第二大苏区。

1933年6月，在成功地粉碎了四川军阀田颂尧部的“三路围攻”后，红四方面军在旺苍木门召开军事会议，将原有的4个师扩编为4个军，确定最高军事领导机关为西北革命军事委员会，张国焘任主席，陈昌浩、徐向前任副主席，红四方面军名将曾中生任参谋长。西北革命军事委员会下设方面军总指挥部、总政委、总政治部，徐向前为总指挥，王树声为副总指挥，陈昌浩任总政委兼总政治部主任。此时，陈昌浩麾下的红四方面军已有5万之众。之后，他又参与指挥了反四川军阀刘湘部“六路围攻”作战及嘉陵江战役等重大战事。

1934年1月，在中共六届五中全会上，陈昌浩被增选为中央候补委员，并当选为中华苏维埃共和国中央执行委员。

1935年5月，由于敌情所迫，张国焘、陈昌浩、徐向前等也被迫率川陕革命根据地的红四方面军进行长征。

1935年7月18日，在张国焘授意下，陈昌浩致电中央，建议让张国焘担任军委主席，朱德改任前敌总指挥。为维护两军团结，稳住张国焘，中央军委任命张为红军总政委。同时，军委决定成立前敌总指挥部，由徐向前任总指挥，陈昌浩任政委，并为陈、徐二人颁发了金质红星奖章。

8月4日，中央政治局召开了沙窝会议，增选陈昌浩、徐向前为中央政治局委员，并任命陈为红军总政治部主任。会后，红一、四方面军混合组编为左、右路军：左路军由张国焘、朱德、刘伯承率领；右路军由陈昌浩、徐向前率领，中央机关和毛泽东等随右路军行动。8月底，右路军顺利通过草地，并以陈昌浩节制的红四方面军为主胜利地进行了包座战役，为左路军北上奠定了基础。

9月15日，张国焘发布《大举南进政治保障计划》，率左路军再次过草地南下。10月5日，张公开在四川卓木碉另立“中央”，妄贬以毛泽东为核心的党中央为“中共中央北方局”。这时，陈昌浩认同了张另立“中央”的反党行为，率右路军南下并接受了张的任职。由于路线、方针的根本性错误，红四方面军的“大举南进”很快失败，总兵力由8万锐减到4万。

1936年初，红四方面军被迫撤至四川甘孜地区，在这里陈昌浩和红四方面军政治部主任张琴秋结为伉俪。不久，贺龙、任弼时领导的红二方面军与红四方面军会师，共组中共中央西北局，陈昌浩当选为委员。在贺龙、任弼时、朱德、刘伯承深入细致的工作下，经历南下失败沉痛教训的陈昌浩改变了对张国焘的态度，决心压张国焘再次北上。6月6日，在共产国际代表张浩的努力下，张国焘不得不取消伪“中央”。7月初，二、四方面军共同北上，8月到达甘肃南部。

8月12日，为实现西北大联合，打通与苏联交通后出兵绥远抗日，中央制定了宁夏战役计划，其要点是：一、当年10月或11月，3个方面军在甘肃北部会师，完成进攻宁夏准备；二、12月，以一个方面军拱卫陕甘宁根据地，另两个方面军和东北军合作，乘冰期西渡黄河，占领宁夏以打通与苏联的陆上交通；三、占领宁夏后，红军与东北军合组抗日联军，出兵绥远抗日。在这个宁夏战役计划中，红四方面军的任务是夺取岷县，进攻陇西等地，支援东北军占据兰州，控制河西走廊。随后，中央致电王明，将上述方案报请共产国际批准。9月，共产国际复电同意。

1936年10月22日，红军三大主力胜利会师。尚在10月11日，中共纵观敌我友三方形势，果断作出提前执行宁夏战役计划，发布了《十月份作战纲领》。其中，红四方面军的作战任务是：一、为阻击南敌进攻，在西(宁)兰(州)通道地区形成扇形运动防御，确保红军主力在预定地区展开；其二，迅速完成造船任务，以3个军西渡黄河攻宁夏。10月24日起，在陈昌浩、徐向前指挥下，红四方面军第30军、9军、5军共约2．2万名指战员奉中央军委命令，相继在甘肃省靖远县渡过黄河，进入河西走廊，执行打通国际路线的宁夏战役计划。

这时，河东红军主力和河西部队的联系已被快速赶来的国民党部队切断。1936年11月，任西路军军政委员会主席。同年12月为中央革命军事委员会委员。11月8日，中央及军委提出放弃夺取宁夏的原计划，河西部队组成西路军，以在河西创立根据地、直接打通远方为任务。中央还就此致电西路军军政委员会（陈昌浩任主席，徐向前任副主席）征询意见。西路军军政委员会召开会议，一致决定西进，并电告中央。随后，中央电复西路军：同意西进，并说新疆接济正在准备中。就这样，西路军走上了一条坎坷路。11月11日，中央来电询问西路军是否有把握单独西进接近新疆取得接济，有意让西路军东返。11月12日，西路军领导回复“我们可以完成任务”。11月16－18日，古浪战斗失利，9军损失三分之一。11月22－12月上旬，西路军与马家军连续激战，红军兵力减至15000人。

1937年1月上旬，西路军进至甘肃临泽，高台一带。1月12－20日，马家军猛攻高台，高台失守，5军全军覆没。军长董振堂、政治部主任杨克明和3000余名将士牺牲。成为红军史上最严重的一次惨败，其中4000余人经营救返回延安，陆续到达新疆的有600余人，4000多人流落民间。未渡河的四方面军近2万人以后成为新组建的由刘伯承、邓小平129师骨干，而陈昌浩和徐向前均靠化装行乞才脱离危难。当时有两万红军战士埋骨高原，大批女兵被奸杀和沦为乞丐。

在西路军全部人马已不足万人，伤病号占1/3，处境十分危急时的1937年2月13日，西路军军政委员会致电中央说：“我们详细考虑及根据百余日苦战的教训，认为四军、三十一军此时不能归还建制夹击二马，则西路军无法完成西进任务。决心在甘州、抚高地区乘机击敌，俟天气稍暖即转到西宁、大通一带活动。因拼战而不能根本战胜敌人，持久消耗实为不利也。”17日中央复电陈徐，同意抚邻地区寻机破（敌）的意见，不同意西路军出青海大通，并指出：“你们（对）过去所犯的政治错误，究竟有何种程度的认识？何种程度的自我批评与何等程度的转变呢？我们认为，你们今后的胜利是与（对）过去政治错误的正确认识与彻底转变是有关系的，你们认为是否如此呢？”这个电文把当时的行动方针问题与历史上的政治路线问题紧紧地捆绑在一起，它给西路军军政委员们特别是主席陈昌浩的政治压力可想可知。21日晚，在陈昌浩顽固坚持下，已经突围的西路军重返倪家营，致使部队在马匪围攻下损失惨重。党中央及军委致电西路军，要求他们：“望全体指战员，坚持党和红军的光荣旗帜，奋斗到最后一个人，最后一滴血，绝境中求胜利，全党和全体红军誓为你们的后盾。”24日陈昌浩、徐向前致告急电文汇报险恶的处境，在表示“战至最后一滴血”决心的同时，恳请中央抽调“八个足团，一两千骑”驰援；26日军委主席团复电要求他们“固守五十天”。可是，在弹尽粮绝，伤亡惨重及马家军赶尽杀绝的情况下，最后被迫突围。

3月14日，西路军仅剩3000余人撤进肃南县石窝山，并在此召开西路军军政委员会最后一次会议，决定将剩余部队编成3个支队，分散行动。8月下旬潜回延安。西路军西渡黄河，以兵败河西走廊结束。

1937年6月，陈昌浩辗转来到武汉。此后，陈昌浩人生的轨迹与自己的老搭档徐向前迥然相异，这恐怕是两人分手时所无法料到的。

陈昌浩来到武汉的第二天，就来到革命老区湖北英山县，打算在这儿重举义旗，建立一支抗日武装。但当地的反动武装非常嚣张，陈昌浩感到自己的愿望难以实现。此时的陈昌浩思念亲人的心情更加强烈，于是给他在汉阳老家的亲友写了一封信，约他们见面。在汉口，与阔别10年的老母和妻儿见过面后，陈昌浩了却了一桩心事，然后赶赴陕北。回到延安后不久，他因患有严重的胃溃疡，被批准到苏联治病。从此，开始了他长达10多年漂泊异国的生涯。

1941年，德国突袭了苏联，陈昌浩被紧急疏散到中亚共和国一个名叫科坎加的小镇。在这时，没有人知道他曾是中国共产党的政治局委员和红军最大的一个方面军的总政委。他的昔日战友们在国内驰骋沙场建功立业时，陈昌浩则在采石场做苦力维持生活。

没有医生和药物，粮食紧张，陈昌浩的胃溃疡越来越严重。其间，陈昌浩曾给中共中央，苏共中央和共产国际写信，要求回国参战，但都没有回音。

1942年冬天，陈昌浩接到苏联人民外交委员会聘他为翻译的公函。他很快就奔赴斯大林格勒前线了，尽了一名战士的责任。1943年，共产国际宣告解散。经季米特洛夫提议，苏共中央把陈昌浩、李立三、冼星海等人找了回来，先后安排他们到苏联外国文学和民族文化出版局工作。陈昌浩从此开始从事翻译工作。

抗日战争结束后，远在苏联的陈昌浩又多次给党中央写信，要求回国参加工作。不知由于什么原因，他始终没有收到回信。不久，蔡畅途经莫斯科，专门看望了陈昌浩。通过蔡畅，陈昌浩再次向中共中央和毛泽东主席表达了回国服务的请求。

1952年，陈昌浩从苏联回国，刘少奇等代表党中央到北京车站迎接。老战友、时任解放军总参谋长的徐向前邀请陈昌浩和曾在红四方面军工作过的老同志，在自己的寓所聚会。在老战友家里，陈昌浩弯腰向昔日的战友、部下，当时共和国的将军们、部长们一一拱手，表示歉意。当他和前妻、时任纺织工业部副部长张琴秋握手时非常愧疚，连声说：“琴秋，你受苦了，我对不起你呀!”

1953年到1967年，任中央编译局副局长。

1962年，陈昌浩回到湖北故乡，在那里见到数百名当年的红四方面军部下——他们当时已为解放军高级将领。他眼含热泪向他们致歉，独立承担西路军失败的责任。既便如此，在“文革”中他还是被“造反派”无休止地揪斗。

1967年7月30日晚，吞安眠药自杀，享年61岁。

陈昌浩先后有四任妻子：

第一任妻子：刘秀贞，育有2子：陈祖泽、陈祖涛；

第二任妻子：张琴秋；

第三任妻子：格兰娜，育有1子：陈祖莫；

第四任妻子：孟力。

陈昌浩早年参加革命，曾担任党和军队的许多重要职务，1953年到1967年担任中央编译局副局长，一生为党和人民做了许多重要工作。在战争年代，他不畏艰险，不怕牺牲，英勇斗争；新中国成立后，他投身于马列主义经典著作编译工作，为马克思主义理论建设做出积极贡献。在中央编译局工作期间，他领导完成了多项重要任务，并积极推动编译人才队伍建设，在各方面发挥了积极作用。正是由于包括陈昌浩同志在内的老一代编译工作者所做出的努力，中央编译局各项工作才有了一个良好的基础。他们对工作勤勤恳恳、尽职尽责的态度，对真理孜孜不倦、不懈追求的精神，成为中央编译局的优良传统。中央编译局各项工作随着党和国家的事业发展不断向前推进，取得了一系列重要成果。今天我们纪念陈昌浩同志，就是要发扬老一代的优良传统，适应新形势新要求，深入学习贯彻习近平总书记系列重要讲话精神，推动中央编译局各项工作进一步开展，努力为党和国家事业发展做出新的贡献。

1980年8月21日，党中央为陈昌浩举行了追悼会。悼词说：陈昌浩同志是“中国共产党的优秀党员，忠诚的无产阶级革命战士”，“他的一生是革命的一生，忠于党忠于人民的一生”。

1984年，时任中共中央总书记的胡耀邦亲自批示为陈昌浩恢复名誉，批示指出：西路军失败有着特定的历史原因，并非故意为之，陈昌浩是被林彪、“四人帮”迫害 致死的，应该恢复名誉。

在一切拨乱反正后，西路军和陈昌浩在党史、军史上的地位得到客观、公正的评价，使其“和张国焘路线彻底划清界限”。

1996年10月，在纪念红军长征胜利60周年的时候， 中共中央党史研究室第一研究部编著的《红军长征史》 一书出版，该书对陈昌浩的分析清晰而且客观公正。

1997年7月，中国军事科学出版社出版的《中国军事百科全书》出版，在“陈昌浩”词条中，中国军方、学界公开承认他是“中国工农红军高级指挥员”，并实事求是地指出：“1936年10月，奉中央军委命令，与徐向前率红四 方面军一部西渡黄河作战，执行宁夏战役计划，11月任 西路军军政委员会主席。”

2000年6月，中央文献出版社出版了《陈云年谱》，其中公开披露了陈云提议并主持为西路军平反一事的全过程，从而对西路军的历史是非作了公开澄清。

2001年11月7日，江泽民在纪念徐向前元帅诞辰100周年座谈会上的讲话中指出：“1936年10月三大主力红军会师后，他奉军委命令，任西路军军政委员会副主席兼西路军总指挥，指挥部队与敌人血战4个多月，有力地策应了河东红军的战略行动。”在此，江泽民实际上也高度评价了西路军的最高领导人陈昌浩。

2001年11月8日，《人民日报》发表了中国人民解放军总参谋部的《功勋卓著 英名永存——纪念徐向前同志诞辰100周年》一文，其中有：“1936年10月下旬，根据党中央、中革军委的部署，徐向前和陈昌浩率红四方面军第5、第9、第30军共两万余人的部队，西渡黄河，征战祁连山，以实现‘打通国际路线’的战略任务。西进的途中，遭遇到驻守甘肃、青海的马步青和马步芳以骑兵为主力的‘马家军’3万余人和10万民团的疯狂围追堵截。徐向前同志以其冷静的头脑、顽强的意志、卓越的指挥才能和丰富的作战经验，率部同强敌进行了一场又一场的血战。由于河西走廊地区没有根据地，没有党的工作和群众基础，没有援军，西路军孤军苦战四个月，歼敌2．5万余人，最终未能免于失败。西路军指战员所表现出来的惊天地、泣鬼神的大无畏英雄气概和献身精神，成为我军战史上最为悲壮的一页。”在此，西路军和陈昌浩的历史功勋事实上得到了更明确的肯定，并明确提出西路军失败是“由于河西走廊地区没有根据地，没有党的工作和群众基础，没有援军”，而不是陈昌浩个人的原因。

陈昌浩故居位于武汉市蔡甸区九真山脚下长兴村，毗邻京港澳高速公路，于2016年10月26日正式落成开放，为武汉市重要的革命传统教育基地和红色旅游景点。