道光十年－ ？任直隶总督管巡抚事

道光十六年－十八年二任协办大学士；

道光十八年任文渊阁大学士；

道光十八年－二十一年任钦差大臣；

道光二十年－二十一年任直隶总督兼署；

道光二十年9月28日－12月4日任粤海关监督（兼署）；

道光二十一年（1841年）正月呈递奏折，意在说明战争是万不可能的，只有外交才可能维护国计民生。二月，英占据香港的奏折到达北京，琦善被革去大学士。宣宗降旨“革职锁拿，家产即行查抄入官”。

道光二十二年任四等侍卫；

道光二十二年任叶尔羌帮办大臣；

道光二十三年任热河都统；

道光二十三年任三等侍卫；

道光二十三年任驻藏办事大臣；

道光二十三年－二十六年任成都将军（兼署）；

道光二十六年二任四川总督；

道光二十八年三任协办大学士，留总督任；

道光二十九年任陕甘总督；

道光二十九年－咸丰元年任青海办事大臣（陕甘总督兼署）

咸丰二年任河南巡抚（署）；

咸丰二年－三年任都统衔；

咸丰二年－四年任钦差大臣 ，建立江北大营，对抗太平军。

咸丰四年追赠太子太保、协办大学士 ；

咸丰四年加总督衔（赏），同年病死军中，赠太子太保、协办大学士，依总督例赐恤，谥文勤。

1840年8月11日，英军舰队进至天津海面，时任直隶总督的琦善赴天津与英军司令咨会。琦善伙同穆彰阿、伊里布等一向与林则徐有过节的朝臣向道光帝夸大英军军力，诬指林则徐允许烟片贩卖后又反悔禁烟，激起英国发动战争，将所有战争责任归咎林则徐身上，主张“罢战言和”，要求进行谈判。八月下旬，道光帝任命琦善为钦差大臣赴广东查办，九月初又革林则徐、邓廷桢职，任琦善署两广总督兼海关监督。

1840年11月29日，琦善到达广州，中英广州谈判开始。但由于双方开价差距悬殊，一开始就进入了扯皮阶段。道光帝收到琦善奏折后，认为英人的要求过分（和南京条约的内容相似），下令备战。在谈判期间，琦善增铸火炮，并从广东各地调兵至虎门，虎门兵力达到11000人。

1841年1月7日，谈判破裂，英军发动进攻，虎门战役开始。英军仅以受伤38人的代价即击败清军。1月8日，琦善要求重开谈判，英军同意暂时停战。1月21日，英方公布了《穿鼻草约》，要求割让香港岛、赔款600万银元。由于涉及土地割让，琦善未签字（此条约传至伦敦，英国政府认为得到利益太少，也未签字）。英军乃于26日，强行占领香港。琦善打算于道光二十年正月十八（1841年2月9日）正式签订《穿鼻草约》，此时，广东士绅声讨琦善，广东的高级官员又站在怡良一边，琦善不敢签约。

道光皇帝得知虎门战事不利、琦善畏敌，且擅自在谈判中割让香港，乃将琦善撤职查办，锁拿进京。

琦善在鸦片战争中被道光“革职锁拿，查抄家产”，发配军台。后又有人告发其收受英人贿赂。道光帝下令彻查，发现确无此事。琦善在战争中也未有传说的卖国动机与行为。非常有意思的事情是，作为主和派的琦善与作为主战派的林则徐二人，在鸦片战争之后都被发配流放，这种情况在中外尚属罕见。

琦善后来获得赦免，几经官场沉浮，任热河都统、四川总督、陕甘总督等。咸丰二年（1852）任钦差大臣组建江北大营围攻太平军。1854年，病死于扬州。

陶元珍指出“琦善在外交方面应受责备的地方似乎比值得称赞的地方还要多”。他对政府缺乏起码的诚实，对外人“不免卑屈”，对敌方的认识除了船炮的利害而外是“一无所知”，对汉奸式或烟棍式的人物鲍鹏“根本就不该用”。“琦善之未能坚持烟禁便是琦善外交的失败”。

随着鸦片在中国的日益泛滥，禁烟问题提上了紧迫的议事日程。针对这一问题，清廷形成黄爵滋、林则徐为首的“严禁派”和许乃济为首的“弛禁派”。琦善属于哪一派，史学界存在争议。传统观点认为琦善属于“弛禁派”，理由是他所上的的《遵旨覆议禁烟折》中反对黄爵滋处死吸食者的主张。但也有学者指出，琦善只是反对处死吸食者，在禁烟问题上是赞同黄爵滋的。而且他在直隶总督任上颁布禁烟章程，在天津严防死守，查禁鸦片，卓有成效，因此不可归为弛禁派。