1990年，由其参演的爱情歌舞电影《哭泣宝贝》上映；同年，与尼古拉斯·凯奇、劳拉·邓恩联合出演爱情电影《我心狂野》，他在片中饰演贩毒团伙成员鲍比·佩鲁，凭借该片提名第6届独立精神奖最佳男配角。

1992年，与苏珊·萨兰登搭档主演犯罪电影《迷幻人生》；同年，与玛丽·伊丽莎白·马斯特兰托尼奥合作主演惊悚犯罪电影《血溅黄沙》。

1993年， 与麦当娜·西科尼、朱丽安·摩尔联合主演爱情惊悚电影《赤裸惊情》。

1994年，与米兰达·理查森共同主演爱情传记电影《诗人与他的情人》；8月，与哈里森·福特共同主演的动作惊悚电影《燃眉追击》上映，他在片中饰演派驻在哥伦比亚的美国军事人员约翰·克拉克。

1996年，与拉尔夫·费因斯、朱丽叶·比诺什联袂主演爱情传记电影《英国病人》；同年，出演由朱利安·施纳贝尔执导的传记电影《轻狂岁月》。

1997年，与桑德拉·布洛克、杰森·帕特里克联袂主演爱情惊悚电影《生死时速2：海上惊情》。

1998年，由其参演的爱情悬疑电影《桥上的露露》上映；同年，与克里斯托弗·沃肯合作主演科幻悬疑电影《新玫瑰旅馆》。

1999年，与詹尼弗·杰森·利、裘德·洛联合出演科幻惊悚电影《感官游戏》；同年，与肖恩·派特里克·弗兰纳里、诺曼·瑞杜斯联合主演动作惊悚电影《处刑人》。

2000年，与约翰·马尔科维奇共同主演恐怖电影《吸血鬼魅影》，他凭借该片提名第73届奥斯卡金像奖最佳男配角，获得洛杉矶影评家协会最佳男配角奖、第16届独立精神奖最佳男配角；4月14日，与克里斯蒂安·贝尔、贾斯汀·塞洛克斯联合出演的恐怖电影《美国精神病人》上映，他在片中饰演Det. Donald Kimball。

2001年，与罗燕共同主演剧情电影《庭院里的女人》，在片中饰演小镇上的洋人孤儿院医生安德鲁。

2002年，与托比·马奎尔、克斯汀·邓斯特联合出演科幻动作电影《蜘蛛侠》，在片中饰演亿万富翁，奥氏集团创始人的“绿魔”诺曼·奥斯本，他凭借该片提名第12届MTV电影奖最佳反派。

2003年，与安东尼奥·班德拉斯、萨尔玛·海耶克联合出演的动作犯罪电影《墨西哥往事》在美国上映，在片中饰演逐渐建立起毒品王国的黑帮头头巴尼诺；同年，参与配音的动画电影《海底总动员》上映，他在片中为神仙鸟配音；8月，与保罗·贝坦尼合作主演的悬疑犯罪电影《罪孽的代价》上映。

2004年，由其参演的电影《蜘蛛侠2》上映；7月，与罗伯特·雷德福、海伦·米伦联袂主演的悬疑惊悚电影《赎金危情》上映；11月，与比尔·默瑞、欧文·威尔逊联合主演的冒险喜剧电影《水中生活》上映；12月25日，与莱昂纳多·迪卡普里奥、凯特·布兰切特等共同出演的剧情电影《飞行家》上映。

2005年，威廉·达福获得第53届圣塞巴斯蒂安国际电影节终身成就奖；6月，与艾斯·库珀、塞缪尔·杰克逊等联合主演的动作犯罪电影《极限特工2》上映；同年，出演由拉斯·冯·提尔执导的剧情电影《曼德勒》；11月，与巴里·佩珀、杰茜达·芭瑞特联袂主演的惊悚犯罪电影《冒牌人生》上映。

2006年，与丹泽尔·华盛顿、克里夫·欧文等共同出演悬疑惊悚电影《局内人》，在片中饰演NYPD现场指挥官约翰·达鲁斯；4月，与休·格兰特、丹尼斯·奎德联袂出演的喜剧电影《美国梦》上映；6月，与朱丽叶·比诺什等联合主演的爱情喜剧电影《巴黎，我爱你》上映；同年，获得第59届洛迦诺国际电影节卓越奖。

2007年，出演由保罗·施拉德执导的悬疑犯罪电影《步行者》；5月，由其出演的电影《蜘蛛侠3》上映；同时，担任第57届柏林国际电影节的评委；7月，与罗温·艾金森、马克思·鲍德里联合出演的喜剧电影《憨豆的黄金周》上映；9月，由其主演的惊悚犯罪电影《失真的画》上映。

2008年，由其出演的奇幻动作电影《奇趣马戏团：吸血鬼助手》上映；同年，与布鲁诺·甘茨、伊莲娜·雅各布联袂主演剧情电影《时光之尘》，在片中饰演一位没有姓名的中年男子A。

2009年，威廉·达福获得第45届芝加哥国际电影节终身成就奖；同年，与夏洛特·甘斯布共同主演的惊悚电影《反基督者》上映，他在片中饰演痛失可爱幼子尼克的心理咨询师；9月，与埃米尔·库斯图里卡、吉约姆·卡内等共同出演的惊悚电影《克格勃无间事件》上映，该片根据冷战时代的前苏联克格勃探员间谍案真实事件改编；9月6日，与迈克尔·珊农共同主演的恐怖电影《儿子，你都干了什么》上映，他在片中饰演圣地亚哥侦探汉克·哈文赫斯特；10月，由其参演的动作惊悚电影《处刑人2》上映。

2010年，与伊桑·霍克合作主演的科幻动作电影《嗜血破晓》上映，他在片中饰演一次中车祸中从吸血鬼变为人类的艾维斯；9月，与芙蕾达·平托共同主演的剧情电影《米拉尔》上映；同年，出演由吉阿达·科拉格兰德执导的剧情电影《一个女人》。

2011年9月7日，与娜塔莎·雷昂搭档主演科幻电影《地球最末日》，在片中饰演卓有成就的演员思科；同年，与米歇尔·莫纳汉共同主演剧情电影《足迹追踪》；此外，还与沙利文·斯特普尔顿、山姆·尼尔联合主演了剧情电影《猎人》。

2012年，与泰勒·克奇共同主演的科幻动作电影《异星战场》在北美上映，他在片中饰演有着良好的幽默感与耐心的塔斯·塔卡斯；同年，威廉·达福获得第23届斯德哥尔摩电影节终身成就奖。

2013年，出演由拉斯·冯·提尔执导的剧情电影《女性瘾者：第一部》；4月，由其参演的惊悚悬疑电影《小镇怪客托马斯》上映，他在片中饰演加利福尼亚小镇上一名警长怀特·波特；12月，由其出演的电影《女性瘾者：第二部》上映；12月4日，与克里斯蒂安·贝尔、佐伊·索尔达娜联合出演的犯罪惊悚电影《逃出熔炉》上映，他在片中饰演小镇犯罪团伙的头子。

2014年1月，由其出演的惊悚电影《最高通缉犯》上映；3月，与艾米·斯马特共同主演的动作犯罪电影《黑帮追缉令》上映；同年，出演由韦斯·安德森执导的冒险悬疑电影《布达佩斯大饭店》；5月，担任第67届戛纳国际电影节的评委；6月，由其出演的爱情电影《星运里的错》上映；9月，与里卡多·斯卡马里奥、瓦里诺·马斯坦德雷阿联袂主演的传记电影《帕索里尼》上映，他在片中饰演意大利诗人、导演、散文家、政治激进者帕索里尼；10月，由其出演的动作惊悚电影《疾速追杀》上映。

2015年，出演由张艺谋执导的动作冒险电影《长城》，在片中饰演前往中国的欧洲雇佣兵；同年，获得第15届马拉喀什国际电影节终身成就奖。

2016年6月，参与配音的动画电影《海底总动员2：多莉去哪儿》上映；同年，与尼古拉斯·凯奇合作主演惊悚犯罪电影《狗咬狗》；9月，与爱丽森·布里、杰拉德·巴特勒联合主演的剧情电影《猎头召唤》上映。

2017年8月，与劳米·拉佩斯、格伦·克洛斯联合主演的科幻惊悚电影《猎杀星期一》上映；10月，与布鲁克琳·普林斯共同主演的剧情电影《佛罗里达乐园》上映，他在片中饰演魔法城堡旅店的经理，凭借该片提名第90届奥斯卡金像奖最佳男配角，获得第89届美国国家评论协会奖最佳男配角奖、第82届纽约影评人协会奖最佳男配角奖；11月，威廉·达福被圣塔芭芭拉国际电影节授予电影先锋奖；11月10日，与肯尼思·布拉纳、佩内洛普·克鲁兹等联袂主演的犯罪惊悚电影《东方快车谋杀案》上映。

2018年2月，威廉·达福获得第68届柏林国际电影节终身成就奖；同年，与奥斯卡·伊萨克合作主演由朱利安·施纳贝尔执导的剧情电影《永恒之门》，在片中饰演荷兰后印象派画家梵高，他凭借该片提名第91届奥斯卡金像奖最佳男主角，获得第75届威尼斯国际电影节最佳男主角奖；12月，由其出演的动作冒险电影《海王》上映，他在片中饰演亚特兰蒂斯王座的理事会成员维科。

2019年，与罗伯特·帕丁森合作主演由罗伯特·艾格斯执导的恐怖奇幻电影《灯塔》上映，他凭借该片获得第24届金卫星奖喜剧/音乐类最佳男配角奖、第35届独立精神奖最佳男配角；11月1日，与爱德华·诺顿、布鲁斯·威利斯合作出演的电影《布鲁克林秘案》在美国上映；12月，由其主演的冒险电影《多哥》上映，他在片中饰演为实现淘金梦来到阿拉斯加的挪威移民里昂哈德·瑟帕拉；此外，还主演了由阿贝尔·费拉拉执导的剧情电影《托马索》。

2020年，与杜尼亚·西乔夫合作主演剧情电影《西伯利亚》；同年，与安妮·海瑟薇、本·阿弗莱克联合主演悬疑惊悚电影《父亲的遗愿》。

2021年3月18日，由其出演的科幻动作电影《扎克·施奈德版正义联盟》上映；9月，与奥斯卡·伊萨克、蒂凡尼·哈迪斯联袂主演的动作惊悚电影《算牌人》上映；10月，与本尼西奥·德尔·托罗、阿德里安·布劳迪等共同出演的喜剧电影《法兰西特派》上映；12月17日，与布莱德利·库珀、凯特·布兰切特联袂主演的悬疑犯罪电影《玉面情魔》上映；同年，与汤姆·赫兰德、赞达亚联袂主演的科幻动作电影《蜘蛛侠：英雄无归》上映。

2022年4月22日，与亚历山大·斯卡斯加德、妮可·基德曼等共同出演的动作惊悚电影《北欧人》在北美上映。9月30日，参演的电影《一元换命》上映。9月，《黎明终至》发布剧照，威廉·达福参演。9月，参演《并且》(And)。11月18日，主演的心理惊悚片《内部》曝正式预告。

2022年12月7日，参演电影《小行星城》将于2023年6月16日在北美上映。

2023年3月，威廉·达福正式出演恐怖片《诺斯费拉图》。12月8日，出演的电影《可怜的东西》在北美上映，在片中饰演科学家古德温·巴克斯特博士；3月10日，参演电影《笼中之鸟》上映。9月5日，参演的同性剧情惊悚片《宠物店的日子》发布新剧照。 12月8日，参与配音的动画电影《你想活出怎样的人生》北美上映。

2024年9月6日，参演的奇幻恐怖喜剧片续集《阴间大法师2》北美上映。6月21日，出演的电影《善良的种类》上映。10月11日，参演的电影《周六夜时光》在北美上映。12月25日，参演的电影《诺斯费拉图》在北美上映。

威廉·达福曾经与戏剧导演伊丽莎白·勒孔特有过27年的恋爱关系，并育有一个儿子，2004年两人分手。2005年，威廉·达福与意大利女演员兼导演吉亚塔·科拉格兰蒂在曼哈顿市政厅举行了简单的结婚仪式，出席的只有少数亲朋好友。

威廉·达福有着成熟的气质和潇洒的演技。他不是好莱坞那种红得发紫的演员，也许正因如此，外表有些凶狠而实际上却为人谦卑的他才在影坛广结了人缘。在好莱坞，很少有人能够像威廉·达福这样自如地游走在剃刀边缘。他穿梭在主流与边缘之间，既胜任大制作中的小角色，更能演小制作里的大角色。虽然达福威廉·达福饰演的某些角色一直不乏争议甚至非议，但其角色的丰富多采却成为好来坞影星们莫不追求的梦想（新浪娱乐评）。